Genomica dell'acalasia: cosa ci racconta il nostro DNA?

Che cos'è la genomica?

La genomica è la disciplina che studia il genoma, cioè l'intero patrimonio genetico di un organismo. Ogni cellula del nostro corpo contiene circa tre miliardi di basi di DNA organizzate in 23 coppie di cromosomi. All'interno di questo patrimonio genetico sono presenti circa 20.000 geni, ma la maggior parte del DNA è costituita da sequenze regolatrici che controllano quando, dove e in quale quantità questi geni vengono utilizzati.

La genomica non studia soltanto i geni, ma analizza tutte le varianti presenti nel DNA per capire se alcune di esse siano associate a una determinata malattia.

È importante distinguere due concetti spesso confusi:

• un gene è una porzione di DNA che contiene le istruzioni per produrre una proteina o una molecola funzionale;
• una variante genetica è una piccola differenza nella sequenza del DNA tra un individuo e l'altro. La maggior parte di queste varianti è innocua, ma alcune possono modificare, anche in misura molto lieve, la probabilità di sviluppare una determinata patologia.

Nel caso dell'acalasia, gli studi non hanno identificato un gene responsabile della malattia, ma numerose varianti genetiche associate a un aumento della suscettibilità.

Come si studia la genetica dell'acalasia?

Per molti anni i ricercatori hanno utilizzato gli studi sui geni candidati (candidate gene studies). L'approccio consisteva nello scegliere un gene ritenuto biologicamente plausibile, ad esempio coinvolto nella risposta immunitaria o nella funzione del sistema nervoso enterico, e verificare se alcune sue varianti fossero più frequenti nei pazienti con acalasia rispetto ai soggetti sani.

Questi studi hanno permesso di individuare numerose associazioni interessanti, ma presentavano alcuni limiti: spesso coinvolgevano pochi pazienti e i risultati non sempre venivano confermati in popolazioni diverse.

Negli ultimi anni la ricerca ha fatto un salto di qualità grazie agli studi di associazione genome-wide, o GWAS (Genome-Wide Association Studies). Invece di analizzare un numero limitato di geni, i GWAS confrontano centinaia di migliaia o milioni di varianti distribuite nell'intero genoma di grandi gruppi di pazienti e controlli sani.

Per comprenderne il significato biologico sono necessari ulteriori studi.

Esiste un “gene dell'acalasia”?

La risposta, sulla base delle conoscenze attuali, è no. Nessuna variante genetica identificata finora è in grado, da sola, di provocare l'acalasia idiopatica.

L'acalasia sembra essere una malattia poligenica: numerose varianti genetiche, ciascuna con un effetto limitato, contribuiscono ad aumentare la predisposizione individuale. Questo modello è comune a molte malattie complesse.

In altre parole, il DNA non contiene un'unica “istruzione” che determina la comparsa dell'acalasia. Alcune combinazioni di varianti sembrano piuttosto creare un terreno biologico favorevole sul quale possono agire altri fattori, ancora oggetto di studio.

Geni coinvolti nella risposta immunitaria

La regione del genoma che mostra l'associazione più forte con l'acalasia è quella del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), situata sul cromosoma 6. Questa regione contiene i geni del sistema HLA (Human Leukocyte Antigen), fondamentali per il riconoscimento degli antigeni da parte del sistema immunitario.

HLA-DQB1: la variante più studiata

Lo studio di Gover et al. del 2025 ha rappresentato una svolta nella ricerca genetica sull'acalasia. Analizzando oltre centomila polimorfismi distribuiti nel genoma, gli autori hanno identificato 33 marcatori geneticamente significativi, tutti localizzati nella regione HLA del cromosoma 6.

Tra questi, l'associazione più forte riguardava il polimorfismo rs28688207, situato nel gene HLA-DQB1. Questa variante determina l'inserzione di otto aminoacidi nella coda citoplasmatica della proteina HLA-DQβ1.

Sono state identificate anche altre due modificazioni indipendenti della stessa regione: una sostituzione dell'amminoacido in posizione 41 della proteina HLA-DQα1 e una sostituzione in posizione 45 della HLA-DQβ1. Analisi strutturali suggeriscono che queste modificazioni potrebbero alterare il modo in cui gli antigeni vengono presentati ai linfociti T, modificando l'efficienza della risposta immunitaria.

La variante rs28688207 è stata confermata in numerose popolazioni europee, comprese quelle italiane, spagnole, polacche, svedesi, tedesche, greche e ceche. La sua frequenza non è uniforme: nei pazienti italiani risulta circa doppia rispetto a quella osservata nei pazienti svedesi, mentre nei soggetti dell'Europa centrale appare intermedia. Queste differenze suggeriscono che la predisposizione genetica possa variare tra popolazioni, pur mantenendo un meccanismo biologico comune.

Altri geni immunitari studiati

• IL33: citochina coinvolta nell'attivazione dell'immunità innata e nella risposta ai danni tissutali; alcune varianti sono state associate all'acalasia e potrebbero interessare le prime fasi dell'attivazione immunitaria.
• IL10: importante citochina antinfiammatoria; varianti che ne modificano l'attività potrebbero favorire una risposta immunitaria più persistente.
• IL23R: coinvolto nella differenziazione dei linfociti Th17, già noti per il loro ruolo in numerose malattie immunomediate.
• PTPN22, TNFSF8/TNFSF15 e ZNF365: partecipano alla regolazione dell'attivazione dei linfociti, della produzione di citochine o della modulazione della risposta immunitaria.
• TNF/LTA: due geni fondamentali nella regolazione dell'infiammazione.

Ciascuna variante contribuisce solo in minima parte al rischio complessivo, ma il loro insieme suggerisce che la predisposizione genetica interessi soprattutto i meccanismi di regolazione del sistema immunitario.

Geni coinvolti nel sistema nervoso enterico

Un secondo gruppo comprende geni coinvolti nella fisiologia del sistema nervoso enterico e nella regolazione della motilità esofagea.

• Famiglia NOS: coinvolta nella sintesi dell'ossido nitrico (NO). Durante la deglutizione, i neuroni nitrergici rilasciano NO, che induce il rilassamento dello sfintere esofageo inferiore e permette il passaggio del bolo nello stomaco.
• Sistema VIP (Vasoactive Intestinal Peptide): agisce in sinergia con il NO nel favorire il rilassamento dello sfintere esofageo inferiore e nel coordinare la peristalsi. Alcuni studi hanno identificato polimorfismi nei geni coinvolti nella trasmissione del segnale mediato dal VIP.
• KIT (c-KIT): associato alle cellule interstiziali di Cajal, spesso definite i “pacemaker” dell'apparato digerente. Queste cellule partecipano alla trasmissione degli impulsi tra sistema nervoso enterico e muscolatura liscia.
• CUTA: implicato nell'omeostasi cellulare e nella funzione neuronale. Le evidenze sono ancora limitate e richiedono ulteriori conferme.

Molti geni associati all'acalasia sembrano condividere una caratteristica: partecipano contemporaneamente alla regolazione dell'infiammazione e alla sopravvivenza dei neuroni. Questa doppia funzione potrebbe aiutare a spiegare perché il danno immunitario finisca per colpire in maniera così selettiva il plesso mioenterico.

Varianti genetiche rare

L'introduzione del Whole Exome Sequencing (WES) e del Whole Genome Sequencing (WGS) ha consentito di identificare anche varianti molto rare.

Tra i geni proposti figurano CREB5, ESYT3 e LPIN1. Sebbene svolgano funzioni differenti, tutti partecipano a processi biologici che interessano contemporaneamente sistema immunitario, metabolismo cellulare e funzionamento del sistema nervoso.

Queste varianti sono state osservate in un numero limitato di pazienti e il loro ruolo richiede ulteriori conferme indipendenti. Il loro interesse principale consiste nell'indicare nuove vie biologiche da esplorare, piuttosto che nel rappresentare marcatori diagnostici.

Le tecniche di sequenziamento dell'intero genoma hanno inoltre permesso di identificare alcune varianti genetiche rare nel gene FAM129C. Il loro ruolo è ancora oggetto di studio e sarà approfondito nell'articolo dedicato alla trascrittomica.

Che cosa ci insegna la genomica?

Considerando nel loro insieme gli studi disponibili, emergono alcuni concetti importanti:

1. La predisposizione genetica all'acalasia non dipende da un singolo gene, ma dall'effetto combinato di numerose varianti.
2. Queste varianti interessano soprattutto geni coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria e, in misura minore, geni legati alla fisiologia del sistema nervoso enterico.
3. Esistono differenze tra le popolazioni studiate: alcune varianti sono più frequenti in determinate aree geografiche rispetto ad altre.

Gli studi genomici hanno posto le basi per lo sviluppo di modelli di rischio poligenico (Polygenic Risk Score), strumenti che combinano l'effetto di numerose varianti genetiche per stimare la predisposizione individuale a una malattia. Nell'acalasia, tuttavia, questi modelli sono ancora oggetto di ricerca e non hanno applicazioni nella pratica clinica.

La genomica ha già applicazioni cliniche?

Non esistono, allo stato attuale delle conoscenze, test genetici raccomandati nella pratica clinica per l'acalasia idiopatica.

Il principale contributo della genomica è aver migliorato la comprensione della predisposizione biologica alla malattia e aver indicato nuove direzioni per la ricerca.

Che cosa non può dirci la genomica?

La genomica rappresenta il primo livello di comprensione della malattia. Il DNA ci dice quali varianti genetiche sono associate all'acalasia, ma non ci dice se quei geni siano effettivamente utilizzati, in quali cellule vengano espressi o quali conseguenze producano sull'organismo.

Non può spiegare da sola:

• quali cellule partecipano allo sviluppo della malattia;
• quali geni risultano attivi o inattivi nei tessuti esofagei;
• quali proteine vengono prodotte;
• come comunicano tra loro cellule immunitarie e sistema nervoso enterico.

Per rispondere a queste domande è necessario studiare il livello successivo dell'organizzazione biologica: l'RNA, cioè le molecole che traducono le informazioni contenute nel DNA. È proprio questo l'obiettivo della trascrittomica.

Conclusioni

Negli ultimi vent'anni la genomica ha cambiato profondamente il modo in cui interpretiamo l'acalasia. La ricerca ha dimostrato che la predisposizione genetica esiste, ma non dipende da un singolo gene.

È il risultato dell'effetto combinato di numerose varianti distribuite nel genoma, molte delle quali interessano geni coinvolti nella regolazione del sistema immunitario e nella fisiologia del sistema nervoso enterico.

Queste scoperte non spiegano, da sole, come la malattia si sviluppi né consentono di prevederne l'insorgenza. Hanno però fornito una base biologica sulla quale costruire le ricerche successive.

La genomica, infatti, è soltanto l'inizio del percorso: conoscere quali informazioni sono scritte nel DNA è il primo passo; capire come queste informazioni vengano utilizzate dalle cellule sarà il compito delle altre scienze omiche.

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