Metagenomica e acalasia: il microbioma esofageo

Introduzione: l'esofago non è un organo sterile

Per molto tempo l'esofago è stato considerato un semplice condotto deputato al trasporto del cibo dalla bocca allo stomaco. Le nuove tecnologie delle scienze omiche hanno modificato profondamente questa visione, dimostrando che anche l'esofago ospita una comunità microbica complessa e dinamica.

Questa comunità prende il nome di microbiota esofageo ed è costituita principalmente da batteri provenienti dalla cavità orale e dall'orofaringe, che convivono con la mucosa esofagea in condizioni di equilibrio. Il termine microbioma esofageo, invece, indica un concetto più ampio: comprende il microbiota, ma anche il patrimonio genetico dei microrganismi presenti, le loro capacità funzionali, i metaboliti prodotti e le interazioni con le cellule dell'ospite.

Nell'acalasia questa relazione assume particolare interesse perché la malattia modifica profondamente l'ambiente esofageo, creando condizioni favorevoli alla comparsa di alterazioni del microbiota.

Acalasia e microbiota esofageo: perché studiarne il rapporto?

L'acalasia è una patologia caratterizzata dalla perdita progressiva della funzione dei neuroni del plesso mioenterico esofageo, con conseguente:

• mancato rilassamento dello sfintere esofageo inferiore (LES);
• mancata risposta del LES alla deglutizione;
• riduzione o assenza della peristalsi esofagea;
• difficoltà nel passaggio del cibo verso lo stomaco;
• ristagno cronico del contenuto esofageo.

La stasi rappresenta un elemento centrale nella malattia. Il materiale alimentare trattenuto nell'esofago crea infatti un ambiente ricco di nutrienti, con modificazioni del pH e delle condizioni di ossigenazione locale, favorendo la crescita e la selezione di alcune specie microbiche. Questo può determinare una condizione definita disbiosi del microbiota esofageo, cioè un'alterazione dell'equilibrio quantitativo e qualitativo della comunità microbica.

Le evidenze disponibili suggeriscono probabilmente una relazione bidirezionale: l'acalasia modifica l'ambiente esofageo, e le modificazioni del microbiota possono influenzare la risposta immunitaria locale.

Come si studia il microbiota esofageo?

Gli studi disponibili hanno utilizzato principalmente tecniche di sequenziamento genetico, in particolare il sequenziamento del gene 16S rRNA, che permette di identificare e quantificare i principali gruppi batterici presenti in un campione biologico. Queste metodiche hanno permesso di superare i limiti delle vecchie tecniche di coltura batterica, che riuscivano a identificare solo una parte dei microrganismi presenti.

È importante però sottolineare un aspetto metodologico: la maggior parte degli studi sull'acalasia descrive principalmente la composizione del microbiota esofageo, mentre la comprensione delle sue funzioni biologiche appartiene al campo più ampio dello studio del microbioma.

Quali alterazioni del microbiota esofageo sono state osservate nell'acalasia?

Gli studi pubblicati negli ultimi anni hanno evidenziato differenze nella composizione del microbiota esofageo dei pazienti con acalasia rispetto ai soggetti senza malattia. Non è stata identificata una singola "firma batterica" universale dell'acalasia, ma sono emersi alcuni elementi ricorrenti.

Streptococcus: il genere più frequentemente rappresentato

Diversi studi hanno identificato Streptococcus come uno dei generi batterici più abbondanti nell'esofago dei pazienti con acalasia. Questo dato è biologicamente plausibile perché Streptococcus appartiene normalmente al microbiota orale. Nell'acalasia, la presenza prolungata di saliva e residui alimentari nell'esofago può favorire il mantenimento di microrganismi normalmente presenti nella bocca, trasformando un ambiente transitorio in un ambiente di colonizzazione stabile.

Lactobacillus e correlazione con la gravità della malattia

Uno degli aspetti più interessanti riguarda il genere Lactobacillus. Alcuni studi hanno osservato un aumento relativo di Lactobacillus nei pazienti con acalasia e una correlazione tra la sua abbondanza e la gravità clinica della malattia, in relazione ai processi fermentativi tipici soprattutto di un'acalasia con grave stasi (pre-diagnosi, pre-trattamenti o che necessita di reintervento).

Altri generi batterici studiati

Sono state osservate modificazioni anche a carico di:

• Veillonella, associata soprattutto ai quadri con maggiore ristagno e dilatazione esofagea;
• Prevotella;
• Neisseria;
• Fusobacterium;
• Actinomyces;
• Dialister.

Tuttavia, i risultati non sono sempre concordanti. La composizione del microbiota esofageo può essere influenzata da numerosi fattori: alimentazione, terapia antibiotica, utilizzo di inibitori di pompa protonica in caso di reflusso post-intervento, presenza di reflusso dopo trattamento, caratteristiche geografiche della popolazione studiata e tecnica utilizzata per il campionamento.

Cosa cambia dopo il trattamento con POEM?

Gli studi che hanno analizzato il microbiota prima e dopo POEM hanno prodotto risultati scarsamente uniformi:

• Takahashi et al. 2021, Giappone: aumento relativo di Haemophilus e Neisseria post POEM;
• Jung et al. 2022, Corea del Sud: nessuna modifica del microbiota pre e post POEM;
• Ye et al. 2023, Taiwan: aumento dei Firmicutes e diminuzione dei Proteobacteria nei pazienti; aumento di Lactobacillus, Megasphaera e Bacteroides nei pazienti, con Lactobacillus associato alla gravità; aumento di Neisseria e diminuzione di Lactobacillus e Bacteroides post POEM; aumento di Proteobacteria e Neisseria post POEM, associato a una maggiore frequenza di esofagite erosiva.

Le differenze di risultato possono dipendere dal numero ridotto di pazienti inclusi, dal diverso intervallo temporale tra procedura e analisi, dalla mancanza di gruppi di controllo adeguati e dalla comparsa di reflusso gastroesofageo dopo POEM.

Il possibile ruolo dell'asse microbiota-immunità nella patogenesi dell'acalasia

Uno degli aspetti più innovativi della ricerca riguarda il collegamento tra alterazioni microbiche e risposta immunitaria. Nell'acalasia sono state descritte caratteristiche compatibili con un processo infiammatorio cronico, con coinvolgimento della risposta immunitaria mediata dai linfociti Th17. Sono stati osservati aumenti di mediatori infiammatori quali IL-17A, IL-17F, IL-22 e IL-23A.

Alcuni studi hanno evidenziato correlazioni tra specifici batteri del microbiota esofageo e queste molecole: Actinomyces associato a IL-23A; Dialister associato a IL-17A, IL-17F e IL-22.

Microbiota, infiammazione e funzione dello sfintere esofageo inferiore

Uno studio recente ha approfondito il rapporto tra alterazioni microbiche, infiammazione e contrazione muscolare dello sfintere esofageo inferiore. Nei pazienti con acalasia sono state osservate alterazioni molecolari della muscolatura del LES, tra cui una riduzione della fosforilazione della catena leggera della miosina 20 (LC20). Questa modificazione può contribuire alla ridotta capacità contrattile della muscolatura liscia.

È stata inoltre osservata una riduzione della proteina regolatoria CPI-17, coinvolta nella regolazione della contrazione muscolare. Questi risultati aprono un nuovo modello interpretativo: la disfunzione del LES potrebbe essere influenzata non solo dalla degenerazione neuronale, ma anche da un ambiente infiammatorio locale modulato dalle interazioni tra microbiota e sistema immunitario.

Il microbiota può spiegare il rischio oncologico nell'acalasia?

L'acalasia, soprattutto nelle forme avanzate associate a megaesofago e lunga durata di malattia, è associata a un aumento del rischio di carcinoma squamocellulare esofageo. Una possibile spiegazione coinvolge: ristagno cronico, crescita microbica aumentata, infiammazione persistente della mucosa e stress cellulare ripetuto. Il microbiota rappresenta uno dei possibili elementi coinvolti in una rete complessa di fattori biologici.

Quale futuro per la ricerca?

Lo studio del microbioma, integrato con genetica, immunologia e dati clinici, potrebbe permettere in futuro una medicina più personalizzata nell'acalasia.

Biomarcatori. L'identificazione di specifiche caratteristiche del microbiota potrebbe aiutare a riconoscere sottotipi biologici della malattia, prevedere la progressione e individuare pazienti con maggiore rischio di complicanze.

Terapie mirate. Al momento non esistono terapie basate sulla modifica del microbiota per curare l'acalasia. La ricerca futura potrebbe però valutare interventi capaci di modulare l'ecosistema microbico o ridurre le conseguenze della disbiosi.

Conclusioni

Lo studio del microbiota esofageo sta aprendo una nuova prospettiva nella comprensione dell'acalasia. Le evidenze attuali indicano che l'esofago dei pazienti con acalasia presenta una composizione microbica differente rispetto alla normalità e che queste alterazioni potrebbero interagire con i processi infiammatori responsabili della malattia. Siamo però ancora in una fase esplorativa.

Il microbiota potrebbe essere: una conseguenza della stasi esofagea; un amplificatore dell'infiammazione; un possibile indicatore biologico della progressione della malattia.

La ricerca futura dovrà chiarire il ruolo funzionale del microbioma esofageo, cioè non soltanto quali microrganismi sono presenti, ma soprattutto che cosa producono, come comunicano con l'organismo e come possono influenzare il decorso dell'acalasia.

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