Alla ricerca della causa dell'acalasia

Una malattia descritta 350 anni fa, ancora senza causa

L'acalasia è stata descritta in modo scientifico per la prima volta nel 1674, ma dopo più di 350 anni non siamo ancora riusciti a capirne la causa e, di conseguenza, a trovare una cura o un trattamento preventivo.

Una delle strategie più promettenti per arrivare all'origine dell'acalasia arriva oggi dalle scienze omiche (omics), un insieme di tecnologie che permettono di studiare contemporaneamente migliaia di molecole.

Una recente revisione della letteratura pubblicata sull'International Journal of Molecular Sciences nel 2024 ha raccolto le principali evidenze prodotte negli ultimi anni dalle scienze omiche, mostrando come l'acalasia non possa più essere considerata semplicemente un disturbo della motilità esofagea, ma una patologia molto più complessa, in cui interagiscono predisposizione genetica, sistema immunitario, neurodegenerazione, microbiota e fattori ambientali.

Cosa significa "omics"?

Il termine omics indica un insieme di discipline che studiano, su larga scala, i diversi livelli di funzionamento dell'organismo. Invece di osservare un singolo gene o una singola proteina, queste tecnologie permettono di analizzare contemporaneamente migliaia di molecole, ricostruendo le reti biologiche che caratterizzano una malattia.

Nel caso dell'acalasia, le principali branche studiate sono:

• genomica: analizza il DNA e le varianti genetiche associate alla malattia;
• trascrittomica: studia quali geni vengono "accesi" o "spenti" nei tessuti esofagei;
• metagenomica: studia il microbiota dell'esofago;
• viromica: analizza l'eventuale ruolo dei virus;
• proteomica: valuta le proteine prodotte dalle cellule e le molecole coinvolte nell'infiammazione.

Nessuna di queste discipline, da sola, è in grado di spiegare l'acalasia. Insieme, però, stanno costruendo un quadro sempre più coerente.

Una malattia multifattoriale

La review conferma un concetto che negli ultimi anni sta trovando sempre maggior consenso: l'acalasia è probabilmente una malattia multifattoriale. Non esiste, almeno allo stato attuale delle conoscenze, un unico gene responsabile, né un virus che possa essere considerato la causa certa della malattia.

Le evidenze disponibili suggeriscono piuttosto un'interazione tra diversi elementi:

• una predisposizione genetica;
• una risposta immunitaria alterata;
• possibili fattori infettivi;
• processi infiammatori cronici;
• perdita progressiva dei neuroni del plesso mioenterico che regolano la motilità dell'esofago.

Questa visione è molto diversa rispetto a quella di pochi anni fa e apre la strada alla cosiddetta medicina di precisione, un approccio capace di adattare diagnosi e trattamenti alle caratteristiche biologiche di ciascun paziente.

La genetica: più una predisposizione che un destino

Tra tutte le discipline omiche, la genomica è quella che ha prodotto il maggior numero di dati. Diversi studi hanno individuato varianti genetiche associate a un aumento del rischio di sviluppare l'acalasia, in particolare nei geni del sistema HLA, fondamentali per il riconoscimento degli agenti estranei da parte del sistema immunitario.

Uno dei risultati più interessanti riguarda una particolare variante del gene HLA-DQβ1, associata non solo a un maggiore rischio di sviluppare la malattia, ma anche a una più alta frequenza di infezioni virali pregresse, allergie e malattie autoimmuni. Nei portatori di questa variante, persino i familiari di primo grado presentano più frequentemente queste condizioni.

Alcuni studi suggeriscono inoltre che modificazioni ormonali e immunologiche della gravidanza possano rappresentare un possibile fattore scatenante nelle donne geneticamente predisposte.

La stessa variante genetica sembra essere associata soprattutto all'acalasia di tipo I, rafforzando l'ipotesi che questo sottotipo possa avere una componente immunomediata particolarmente importante.

Accanto alle varianti più comuni, le moderne tecniche di sequenziamento hanno identificato anche varianti genetiche rare in geni coinvolti sia nella funzione del sistema immunitario sia nello sviluppo e nella sopravvivenza dei neuroni, rafforzando ulteriormente l'ipotesi che l'acalasia nasca dall'interazione tra immunità e neurodegenerazione.

Il sistema immunitario è sempre più al centro della ricerca

Uno degli aspetti che emerge con maggiore forza dalla review riguarda il ruolo del sistema immunitario. Numerosi studi hanno documentato la presenza, nel plesso nervoso dell'esofago, di cellule immunitarie attivate, aumento di citochine infiammatorie e alterazioni nell'espressione di geni coinvolti nella regolazione della risposta immune.

Anche le più recenti tecnologie di sequenziamento a singola cellula hanno identificato popolazioni specifiche di macrofagi e linfociti T residenti particolarmente attive nei pazienti con acalasia, soprattutto nel tipo I.

Queste osservazioni rafforzano l'ipotesi che la perdita dei neuroni esofagei possa essere il risultato di un processo infiammatorio cronico mediato dal sistema immunitario.

Microbiota: i batteri sono causa o conseguenza?

Anche il microbiota dell'esofago appare diverso nei pazienti con acalasia. Rimane però difficile stabilire se tali alterazioni rappresentino una delle cause della malattia oppure una conseguenza del ristagno di alimenti tipico dell'esofago acalasico.

La ricerca si sta orientando verso una visione più complessa, nella quale microbiota, viroma, sistema immunitario e predisposizione genetica potrebbero influenzarsi reciprocamente.

Virus: innesco della malattia?

Da oltre trent'anni si cerca di capire se alcuni virus possano rappresentare il fattore iniziale capace di attivare la risposta immunitaria. Sono stati studiati Herpes simplex, Varicella-Zoster, Citomegalovirus, Epstein-Barr virus e, più recentemente, SARS-CoV-2.

I risultati sono però contrastanti: alcuni studi hanno identificato materiale genetico virale nei tessuti esofagei, altri non hanno trovato alcuna differenza rispetto ai controlli.

Le proteine raccontano una malattia infiammatoria

Anche la proteomica sta fornendo informazioni importanti. Nei pazienti con acalasia sono state osservate alterazioni di numerose proteine coinvolte nei processi infiammatori, nella risposta immunitaria e nella neurodegenerazione.

Sono state identificate variazioni nei livelli di diverse citochine, tra cui IL-17, IL-22, interferone-γ e TGF-β, oltre a modificazioni di proteine coinvolte nella matrice extracellulare e nella comunicazione tra cellule.

Sebbene nessuna di queste molecole possa essere oggi utilizzata come biomarcatore nella pratica clinica, il loro studio potrebbe aprire la strada a future terapie mirate.

Dalle "omics" alla medicina personalizzata

L'aspetto forse più innovativo della review riguarda il concetto di multi-omica. Finora ogni disciplina ha lavorato quasi indipendentemente dalle altre. Il futuro sarà invece integrare informazioni provenienti da genetica, trascrittomica, proteomica, microbiota e dati clinici, utilizzando anche strumenti di intelligenza artificiale capaci di individuare relazioni che oggi sfuggono all'analisi tradizionale.

L'obiettivo è ambizioso: identificare biomarcatori affidabili, riconoscere precocemente la malattia, prevederne l'evoluzione e sviluppare trattamenti che non si limitino a migliorare il passaggio del cibo, ma intervengano direttamente sui meccanismi biologici responsabili della perdita dei neuroni esofagei.

Cosa possiamo dire oggi?

La review di Di Brina e collaboratori rappresenta una tappa importante perché mette insieme, in modo organico, tutte le principali informazioni prodotte negli ultimi anni.

Il messaggio che emerge è chiaro: l'acalasia non sembra essere il risultato di una singola causa, ma il punto d'incontro tra predisposizione genetica, alterazioni della risposta immunitaria, fattori ambientali, possibili infezioni e progressiva neurodegenerazione.

Molte domande restano aperte. Tuttavia, la direzione della ricerca è ormai tracciata: comprendere i meccanismi molecolari della malattia sarà il passaggio indispensabile per arrivare, in futuro, a una medicina realmente personalizzata.